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作者：医院胡云建
艰难梭菌（ClostridiumDifficile）是一种革兰氏阳性、产毒素的专性厌氧芽孢杆菌，年首次被证实与疾病有关，可通过粪-口途径传播。在欧美国家，艰难梭菌感染（CDI）发病率上升惊人（图1）、严重性日趋恶化，常导致住院时间延长、医疗花费激增，甚至死亡[，其中高产毒菌株（-NAP1-BI）导致欧洲和北美地区的爆发流行，死亡率高达50%[3]。因此，在欧美发达国家，CDI是导致住院患者感染性腹泻的主要病原体。在亚洲韩国、日本、台湾等地区已有高产毒菌株（-NAP1-BI）报道。相比而言，我国CDI的数据较少，这主要是因为缺乏有效的临床诊断工具，导致医疗机构人员没有普遍意识到CDI的严重性。当然，近三年来随着诊断工具不断进步，我国医疗机构对CDI也日益重视，CDI相关的文献正在逐年增加（图2）。图1：欧洲各国CDI发病率
图2：近10年中国大陆关于CDI的文献数量
发病机制
艰难梭菌定植于大肠内并释放两种毒素蛋白（TcdA和TcdB），在易感人群中引起结肠炎。艰难梭菌可通过耐热、耐酸和耐抗生素的孢子传播感染。这些孢子大量存在于医疗保健设施中，还可低水平存在于环境和饮食中，从而形成医源性传播和社区性传播[4]。肠道微生物菌群可阻碍艰难梭菌的定植，而抗生素则削弱了这种微生物菌群的屏障作用，成为引发该菌感染的一个主要危险因素（图3）[5]。此外，高龄、抗肿瘤化疗以及严重的基础疾病也是诱发该菌感染的危险因素。
图3：艰难梭菌感染的发病机制
TcdA和TcdB可介导发生艰难梭菌感染性腹泻，这两种毒素蛋白能够灭活Rho家族的RhoGTP酶，导致结肠细胞死亡、肠屏障功能缺失以及嗜中性细胞浸润的结肠炎。该菌肠道感染者临床表现主要取决于两个因素，即感染菌株的毒力和宿主的免疫反应。美国疾病预防与控制中心根据三种分型确定隔离人群，即限制性内切酶分型BI、脉冲场凝胶电泳分型NAP1、PCR-核糖体分型，也就是后来所知道的BI/NAP1/[6]。BI/NAP1/型菌株较或核酸型等其他毒性较小的菌株而言，具有更高的喹诺酮类耐药性、孢子形成力、产毒力[7,8]及致死率[9,10]。
住院病人中艰难梭菌感染的发病率每年都发生变化，不同地区也不相同，但是总体上呈上升趋势，每名出院病人中有15例感染者[11]，18个社区中每年人中有将近20例感染者[12]（图4）。东欧和北美首次发现艰难梭菌感染，BI/NAP1/源于此地。然而，艰难梭菌现在已覆盖全球，在各医疗机构中均可发现流行菌株[13]。
图4：住院患者艰难梭菌发病率
医院艰难梭菌感染的总体发病率按年份显示（蓝色）。发病率随患者年龄的发生率同样按照年份显示（黑色）。数据来自Steiner等[11]和Lessa等[14]。
诊断
艰难梭菌感染（CDI）诊断标准为：患者出现中至重度腹泻或肠梗阻，并满足以下任一条件：（1）粪便检测CD毒素或产毒素CD结果阳性；（2）内镜下或组织病理检查显示伪膜性肠炎。实验室诊断流程：（1）三步法：即首先使用谷氨酸脱氢酶（GDH）试验初筛，GDH阳性进行毒素酶免疫方法（EIAs）试验，二者结果不一致使用细胞毒性试验（CCTA）、产毒素培养（TC）或核酸扩增试验（NAATs）确证（图1）。
图1艰难梭菌感染推荐实验室诊断流程三步法
GDH：谷氨酸脱氢酶；CCTA：细胞毒性试验；TC：产毒素培养；EIAs：酶免疫方法；NAATs：核酸扩增试验CDI：艰难梭菌感染
（2）两步法：即同步联合检测GDH和毒素EIAs试验，二者结果不一致使用CCTA、TC或NAATs确证（图2）。
图2艰难梭菌感染推荐实验室诊断流程两步法
目前诊断艰难梭菌感染的方法包括酶联免疫检测粪便中毒素的方法，或者基于DNA的检测技术识别不成形的粪便中的毒素基因。粪便培养以获得艰难梭菌需要厌氧条件，而且也没有广泛使用。酶联免疫法，鉴于其诊断迅速和实施便捷的优点，过去常作为检测艰难梭菌感染的主要方法。最近，医院的实验室已开始采用基于DNA的检测技术，用于探测产毒素的菌株，其检测敏感性和特异性均较酶联免疫法更高，因此，美国胃肠学会艰难梭菌诊断、治疗和预防指南、美国微生物学会关于产毒艰难梭菌实验室检测指南、美国结肠和直肠外科医师学会关于艰难梭菌感染临床实践指南（版）、全球急诊学会手术患者CID感染管理指南等均推荐核酸扩增检测技术，指出其可作为独立诊断技术用于艰难梭菌毒素基因的检测。部分文献仅依据CDI感染临床症状及预后，来比对毒素与核酸诊断的临床意义，片面推测出核酸诊断过于灵敏[16]，事实上CDI远比其他感染的诊断复杂得多，它的结果不是简单的“是”或“不是”。这是因为艰难梭菌定植患者可能没有任何症状，但同样存在传染风险，医院感染控制的极大挑战，关于艰难梭菌诊断，理解下列五大事实至关重要：·各项指南均指出毒素A/B检测的灵敏度过低，不能单独使用
·GDH检测不能区分产毒和非产毒艰难梭菌，不能单独使用
·GDH后用EIA法测阳性菌毒素的两步法/三步法需要批量处理样本，容易导致诊断延迟
·分子诊断技术检测产毒艰难梭菌具有高灵敏度和高特异性
·快速、准确的诊断对制定合理的感染防控措施至关重要，依此可快速采取治疗方案，避免经验性的治疗
治疗措施
内科治疗
1.治疗方案
（1）无症状CD携带者：不存在腹泻、肠梗阻、结肠炎等临床症状的患者。不推荐进行CD实验室检测及治疗。
（2）轻-中度感染：CDI患者有腹泻等肠炎样症状，但没有重症感染表现。给予甲硝唑mg（口服或胃管入），每8h一次。
（3）重症感染：CDI患者有腹泻，且存在以下任何一项因CDI导致的异常：白细胞＞15×/L、血肌酐较基线升高＞50%、内镜发现伪膜。给予万古霉素mg溶液（口服或胃管入），每6h一次。
（4）重症感染伴并发症：CDI患者符合重症感染诊断标准，且存在以下至少一项因CDI导致的异常：低血压、肠梗阻、中毒性巨结肠或弥漫性结肠炎、肠穿孔、需结肠切除、因CDI入住重症监护病房治疗。首先需外科、感染内科医生会诊，评估结肠切除手术指征；给予万古霉素mg，每6h一次，配伍甲硝唑mg（胃管入），每8h一次；患者一旦病情稳定，万古霉素即应减量至mg，每6h一次，同时停用甲硝唑；口服给药受限或完全性肠梗阻的患者，可经Foley导管给予万古霉素mg（溶于ml生理盐水）直肠保留灌肠每6h一次，配伍甲硝唑mg，静脉输注，每8h一次，该项治疗存在结肠穿孔的风险。
（5）复发性CDI：即使完成疗程的CDI患者，仍有20%左右的复发可能，其原因并非对甲硝唑或万古霉素耐药，而是芽孢清除失败或感染了新的CD。第一次复发时仍可采用原治疗方案；第二次复发时应给予万古霉素并逐渐减量，配合脉冲式给药模式或粪便菌群移植。万古霉素减量方法：mg，4次/d，10～14d；mg，2次/d，7d；mg，1次/d，7d；mg，1次/2～3d，2～8周。
2.注意事项
（1）疗程：10～14d。
（2）以下情况可考虑万古霉素或去甲万古霉素溶液（口服或胃管入）：服用甲硝唑治疗5d无效；复发性CDI（第二次发作开始即可给予）；妊娠；≥65岁的患者；存在其他甲硝唑治疗禁忌及显著不良反应。
（3）仍需使用广谱抗菌药物治疗其他部位感染的CDI患者：尽可能替换在用的诱发CDI的抗菌药物，特别是头孢菌素、克林霉素和喹诺酮类；尽可能缩短疗程；若调整药物后CDI有所缓解，应给予CDI标准疗程10～14d；若诱发CDI的抗菌药物无法替代或停药，则抗CDI药物需要延长到抗菌药物疗程结束1周。
（4）抗CDI药物治疗不需要检测CD以确定CDI是否治愈。
（5）尽可能避免使用止泻剂。
（6）尽可能避免使用质子泵抑制剂，因可增加CDI的患病风险。
（7）对接受抗菌药物治疗基础感染病而非CDI的患者不需要给予甲硝唑或万古霉素进行CDI的预防治疗，因可能增加CDI的患病风险。
（8）CDI患者住院期间应进行接触隔离；使用水、肥皂进行手卫生而不能使用含乙醇手消毒剂。
3.内科治疗其他药物
（1）非达霉素：一种大环内酯类药物，抗菌谱窄，对肠道正常菌群影响小，疗效与万古霉素相当，但复发率更低，有可能成为CDI患者（包括重症CDI）口服治疗的一线药物。
（2）利福昔明：常在治疗接近终点时给予，可减少多次复发的可能。
（3）替加环素：虽然美国食品和药物管理局（FDA）已批准的适应症不包括用于CDI治疗，也缺乏随机对照研究证据，但有个案报道经过7～24d替加环素治疗，重症CDI患者获得了痊愈。
（4）静脉注射免疫球蛋白：有文献证实其治疗效果，但需要更多研究支持。
外科治疗
1.所有重症CDI患者都应该进行腹部CT检查，明确是否存在中毒性巨结肠或全结肠炎，以尽早确定外科干预的时机。
2.若患者CDI导致的临床情况不稳定，如肠穿孔、中毒性巨结肠、内科治疗无效、重症感染性休克等，即应尽早开始外科干预，如结肠切除。新方法包括结肠旷置回肠造瘘、保留结肠并万古霉素冲洗术等。
3.结肠切除术的病死率高达25%～75%。
4.手术应在血清乳酸＞5mmol/L前实施。
5.结肠次全切除术保留直肠的CDI患者，术后仍需持续进行内科药物治疗。
粪便菌群移植治疗
1.适应症：仅适用于复发性CDI，尤其是第三次发作以后。治愈率可高达90%以上，但对于接受结肠次全切除术的患者，效果不确定。
2.受者要求：操作前2d不接受任何抗菌药物治疗；由于粪便菌群移植的有效性取决于治疗前结肠清洁状况，故建议操作前晚餐进流食、并接受灌肠或导泻剂清理肠道。
3.粪便供者要求：过去6个月内未使用过抗菌药物、免疫功能正常、无纹身、未吸食毒品、无高危性行为、未被监禁、近期无疫区旅游史、无慢性消化道疾病如炎症性肠病。
4.粪便供者筛查：血液检查包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒及梅毒；粪便检查包括虫卵和寄生虫、CD、粪便培养和药敏、鞭毛虫抗原。
5.供者粪便收集：供者操作前晚上服用导泻药，第二天早上收集粪便，混入ml盐水；尽可能混匀粪便；可以使用咖啡滤纸过滤粪渣制成悬液；悬液保存在低温容器中运送，并在6h内完成移植。
6.途径和方法：多数经结肠镜进行粪菌移植，少数情况使用鼻胃管进行操作。受者到达操作间时服用盐酸洛哌丁胺胶囊（易蒙停）2片，以缓解肠蠕动；准备好的ml粪菌悬液经结肠镜注入患者右半结肠；嘱受者尽可能避免排便，保留至少2h。
感染防控
由于尚缺乏有效的疫苗，感染防控主要依赖于抗菌药物使用规范管理工作、医院内感染以及使用益生菌。减少住院病人抗菌药物的使用量可有效降低住院病人的艰难梭菌感染率[23]。采用禁止常规使用头孢曲松和环丙沙星的措施，同时举办具有教育性的宣传活动，苏格兰一所有医院将艰难梭菌的感染率降低了77%[24]。然而，严格实行抗菌药物管理仍需投入大量的人力物力，也并不适用于每个医疗机构[23]。Schroeder等人比对了不同的患者诊疗方式的总费用（图8），发现最经济的方式是采用即时PCR方法（如XpertC.difficile）尽早发现产毒艰难梭菌感染或疑似者[24]，然后将其单独隔离在一间病房内，医护人员应穿戴好隔离衣和手套诊治病人，同时使用肥皂水做好手部清洁工作。同时在病人出院后，对该病房进行消毒处理[25]。
图8：各种检测方案艰难梭菌感染费用比对
尽管人们在防治艰难梭菌感染方面已投入了大量的努力工作，但医院内感染和社区获得性感染中普遍而严重的问题。加强抗菌药物的管理工作、减少医疗机构的感染性传播仍是防控艰难梭菌感染的重点，快速、准确的艰难梭菌即时核酸扩增检测技术，有助于临床医生迅速启动治疗并实施正确的感染控制和预防措施，实现更佳的患者管理。
参考文献略
来源：协和医学杂志、检验视界网
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